L'essentiel à connaître
Un exercice de génétique médicale se résout en deux temps : tu identifies le mode de transmission sur l'arbre généalogique, puis tu calcules le risque en multipliant les probabilités. Des parents sains qui ont un enfant atteint signent une maladie récessive, qui ne s'exprime qu'avec deux allèles (versions d'un gène) mutés. C'est le cas de la mucoviscidose, due au gène CFTR du chromosome 7, un autosome (chromosome non sexuel) : elle est autosomique récessive (Inserm). Pour deux parents hétérozygotes ($Aa$ : un allèle normal $A$, un allèle muté $a$), chaque enfant a un risque de $\frac{1}{4}$ d'être $aa$, donc atteint.
Homozygote veut dire deux allèles identiques, hémizygote un seul exemplaire du gène, comme un homme pour les gènes de son unique chromosome X. Une maladie dominante s'exprime dès un seul allèle muté. Autosomique, elle passe d'un parent hétérozygote atteint à chaque enfant avec un risque de $\frac{1}{2}$, garçon ou fille : c'est le cas de la maladie de Huntington (Inserm). Deux parents atteints qui ont un enfant sain signent d'ailleurs une maladie dominante.
Définition : La pénétrance est la proportion de porteurs d'un génotype qui sont malades. Incomplète, elle laisse certains porteurs d'un allèle dominant en bonne santé, et la maladie semble alors sauter une génération. L'expressivité est la gravité de la maladie chez les personnes atteintes : variable, elle donne des formes légères ou sévères pour un même génotype.
Côté chromosome X, un fils reçoit le Y de son père et un X de sa mère ; une fille reçoit un X de chacun. Dans une maladie récessive liée à l'X, comme l'hémophilie A, un garçon est atteint dès qu'il hérite de l'X muté. Une mère conductrice (porteuse saine) le transmet une fois sur deux : chaque fils a un risque de $\frac{1}{2}$ d'être atteint (Inserm) et, avec un père sain, chaque fille une chance sur deux d'être conductrice. Un père atteint donne son X à toutes ses filles, jamais à ses fils.
L'ADN mitochondrial, lui, ne suit pas les lois de Mendel. Les mitochondries de l'embryon viennent de l'ovocyte : une mutation de cet ADN se transmet par la mère, jamais par le père. Chaque cellule en porte de nombreuses copies ; quand copies normales et mutées coexistent, on parle d'hétéroplasmie, et la gravité dépend de la part de copies mutées.
Formule : Avec $p$ et $q$ les fréquences de l'allèle normal et de l'allèle muté, une population à l'équilibre de Hardy-Weinberg (grande, unions au hasard, fréquences stables d'une génération à l'autre) vérifie $p + q = 1$ et $p^2 + 2pq + q^2 = 1$. Pour une maladie récessive, les malades ont la fréquence $q^2$ et les porteurs sains $2pq$, proche de $2q$ quand $q$ est petit. Un risque qui exige plusieurs conditions indépendantes est le produit de leurs probabilités.
Piège classique : L'enfant sain de deux parents hétérozygotes, dans une maladie autosomique récessive, est porteur avec une probabilité de $\frac{2}{3}$, pas $\frac{1}{2}$. Puisqu'il est sain, il n'est pas $aa$ : sur les $\frac{3}{4}$ de cas restants, $Aa$ en représente $\frac{1}{2}$, soit $\frac{1/2}{3/4} = \frac{2}{3}$.
Quiz : teste tes connaissances
Les questions montent en difficulté ; les trois dernières sont les plus piégeuses.
Question 1 : Deux parents sains sont hétérozygotes pour une maladie autosomique récessive. Quel est, à chaque grossesse, le risque d'avoir un enfant atteint ?
Réponse : A. Le croisement $Aa \times Aa$ donne $\frac{1}{4}$ de $AA$, $\frac{1}{2}$ de $Aa$ et $\frac{1}{4}$ de $aa$, seuls atteints, et ce risque vaut à chaque grossesse. B est le piège : $\frac{1}{2}$, c'est la part d'enfants hétérozygotes, porteurs sains.
Question 2 : Un homme hétérozygote, atteint d'une maladie autosomique dominante, a des enfants avec une femme non porteuse. Quel est le risque pour chaque enfant d'être atteint ?
Réponse : D. Avec $A$ l'allèle muté, dominant, le croisement $Aa \times aa$ donne moitié de $Aa$, atteints, et moitié de $aa$, sains, quel que soit le sexe puisque le gène est autosomique. C est le piège : $\frac{3}{4}$ d'enfants atteints, c'est quand les deux parents sont hétérozygotes.
Question 3 : Sur un arbre, deux parents sains ont une fille atteinte. En écartant une mutation nouvelle (apparue chez l'enfant) et en supposant la pénétrance complète, quel mode de transmission retiens-tu ?
Réponse : B. Parents sains et enfant atteint : la maladie est récessive. Elle est autosomique, car liée à l'X, elle imposerait à la fille un X muté venu du père, qui serait donc atteint. C est le piège : il convient à des parents sains qui ont un fils atteint, pas une fille.
Question 4 : Une femme conductrice d'hémophilie A a des enfants avec un homme sain. Quel est, pour chacun de ses fils, le risque d'être hémophile ?
Réponse : D. Chaque fils reçoit le Y de son père et l'un des deux X de sa mère, au hasard : une fois sur deux, c'est l'X muté. A est le piège : $\frac{1}{4}$ est le risque qu'un enfant de sexe inconnu soit un garçon hémophile.
Question 5 : Dans une famille touchée par une maladie autosomique dominante, une femme saine a un père atteint et un fils atteint : elle porte très probablement l'allèle muté. Comment s'appelle ce phénomène ?
Réponse : C. Porter l'allèle dominant sans être malade, c'est la pénétrance incomplète : la maladie semble sauter une génération. A est le piège : l'expressivité variable porte sur la gravité chez des personnes atteintes, or cette femme n'a aucun signe.
Question 6 : Deux parents atteints d'une même maladie autosomique, due à un seul gène et à pénétrance complète, ont un enfant sain. Que peux-tu conclure ?
Réponse : A. Récessive, elle ferait des deux parents des homozygotes mutés, qui n'auraient que des enfants atteints. Elle est donc dominante, et l'enfant sain a reçu un allèle normal de chaque parent : tous deux sont hétérozygotes. C est le piège : des hétérozygotes pour une maladie récessive sont sains.
Question 7 : Un homme est atteint d'une maladie due à une mutation de son ADN mitochondrial. Lesquels de ses enfants héritent de la mutation ?
Réponse : B. Les mitochondries de l'embryon viennent de l'ovocyte, pas du spermatozoïde : un père atteint ne transmet donc pas la mutation. A est le piège : c'est le schéma d'une maladie dominante liée à l'X, où le père donne son X à toutes ses filles.
Question 8 : Dans une population à l'équilibre de Hardy-Weinberg, une maladie autosomique récessive touche $\frac{1}{2\,500}$ des naissances (données fictives). Quelle est la fréquence des porteurs sains ?
Réponse : A. Les malades sont $aa$, donc $q^2 = \frac{1}{2\,500}$ et $q = \frac{1}{50}$. Les porteurs sains sont hétérozygotes : $2pq \approx 2q = \frac{2}{50} = \frac{1}{25}$. B est le piège : $\frac{1}{50}$ est la fréquence de l'allèle muté, pas celle des porteurs ; il manque le facteur 2.
Question 9 : Deux parents sains ont un fils atteint de mucoviscidose. Leur fille est saine. Quelle est la probabilité qu'elle soit porteuse saine ?
Réponse : D. Les parents sont $Aa$ ; leur fille, saine, n'est pas $aa$ : restent $AA$ ($\frac{1}{4}$) et $Aa$ ($\frac{1}{2}$), d'où $\frac{1/2}{3/4} = \frac{2}{3}$. A est le piège : $\frac{1}{2}$ vaut pour un enfant dont on ignore s'il est sain.
Question 10 : Une femme a un frère hémophile ; ses parents sont sains, et on écarte une mutation nouvelle. Quel est le risque, pour chacun de ses futurs fils, d'être hémophile ?
Réponse : B. Leur mère, qui a transmis l'X muté au frère, est conductrice ; la femme l'est donc avec une probabilité de $\frac{1}{2}$, puis chaque fils est atteint une fois sur deux : $\frac{1}{2} \times \frac{1}{2} = \frac{1}{4}$. A est le piège : $\frac{1}{2}$ la suppose sûrement conductrice.
Question 11 : Un homme sain a une sœur atteinte de mucoviscidose ; leurs parents sont sains. Sa compagne, sans antécédent familial, vient d'une population où $\frac{1}{25}$ des personnes sont porteuses saines (données fictives). Quel est le risque que leur premier enfant soit atteint ?
Réponse : C. Il faut qu'il soit porteur ($\frac{2}{3}$, puisqu'il est sain), qu'elle le soit ($\frac{1}{25}$) et que l'enfant reçoive deux allèles mutés ($\frac{1}{4}$) : $\frac{2}{3} \times \frac{1}{25} \times \frac{1}{4} = \frac{2}{300} = \frac{1}{150}$. A est le piège : $\frac{1}{100}$ revient à le croire sûrement porteur, en oubliant le $\frac{2}{3}$.
Sources
Inserm, dossier « Mucoviscidose » : inserm.fr/dossier/mucoviscidose.
Inserm, dossier « Maladie de Huntington » : inserm.fr/dossier/huntington-maladie.
Inserm, dossier « Hémophilie » : inserm.fr/dossier/hemophilie.