Niveau : supérieur, du facile au difficile. Durée estimée : 60 min. 8 exercices avec corrections détaillées.
Rappel des notions clés
Un lymphocyte T (LT) ne reconnaît jamais un antigène entier : son récepteur, le TCR, reconnaît un peptide présenté par une molécule du CMH (complexe majeur d'histocompatibilité, HLA chez l'humain). Le CMH I présente aux LT CD8, le CMH II aux LT CD4. Exemple : une cellule infectée par un virus expose des peptides viraux sur son CMH I, et un LT CD8 cytotoxique la reconnaît et la tue.
| Critère | CMH I | CMH II |
|---|---|---|
| Cellules qui le portent | toutes les cellules nucléées | surtout les cellules présentatrices d'antigène (cellules dendritiques, macrophages, lymphocytes B) |
| Origine du peptide | protéine du cytosol (du soi, virale, tumorale) | protéine captée par endocytose ou phagocytose |
Pendant sa maturation, chaque thymocyte (LT en formation dans le thymus) passe deux tris. Sélection positive, dans le cortex : il survit s'il reconnaît faiblement un CMH du soi, sinon il meurt par négligence ; il ne garde alors que CD8 si c'est un CMH I, que CD4 si c'est un CMH II. Sélection négative, surtout dans la médulla : s'il reconnaît trop fortement un peptide du soi, il meurt par apoptose ou devient un LT régulateur (Treg), qui freinera les LT autoréactifs. La protéine AIRE fait fabriquer à la médulla des protéines d'autres organes, comme l'insuline, pour que ce tri les couvre aussi (A. Fischer, Collège de France, 2016). C'est la tolérance centrale ; celle des lymphocytes B (LB) se joue dans la moelle osseuse, où un LB autoréactif change de chaîne légère (édition du récepteur) ou meurt.
La sélection clonale vient ensuite, en périphérie (ganglions, rate) : l'antigène active le rare clone (descendants d'une même cellule) dont le récepteur lui est complémentaire ; ce clone se multiplie puis se différencie. Un LB reconnaît l'antigène entier par son récepteur, le BCR, mais il lui faut l'aide d'un LT CD4 auxiliaire pour produire des IgG contre une protéine. Un LT qui reconnaît son peptide sans costimulation (molécules CD80 et CD86 d'une cellule dendritique activée) devient anergique : vivant, mais incapable de répondre. Avec le frein des Treg, c'est la tolérance périphérique.
Piège classique : la sélection clonale n'a pas lieu dans le thymus. Le thymus trie sur le soi, sans antigène étranger ; en périphérie, c'est l'antigène qui choisit son clone.
Exercices : niveau facile
Exercice 1 : Dis si chaque cellule humaine porte le CMH I, le CMH II, les deux ou aucun, et justifie : a) un hépatocyte ; b) une cellule dendritique ; c) un lymphocyte B ; d) un globule rouge mature.
Correction :
Méthode : CMH I sur toute cellule à noyau, CMH II en plus sur les cellules présentatrices d'antigène.
a) Nucléé, non présentateur : CMH I seulement. b) et c) Nucléés et présentateurs : CMH I et CMH II. d) Sans noyau : aucun CMH.
Exercice 2 : Une cellule pulmonaire est infectée par le virus de la grippe ; un macrophage a phagocyté une bactérie. Pour chaque cellule, décris le trajet d'un peptide de l'agent infectieux jusqu'à la surface, par la voie classique, et nomme le LT qui le reconnaîtra.
Correction :
Méthode : l'origine de la protéine (cytosol ou phagocytose) décide du CMH.
Cellule pulmonaire : le protéasome découpe les protéines virales dans le cytosol ; le transporteur TAP fait entrer les peptides dans le réticulum endoplasmique, où ils se chargent sur le CMH I, qui gagne la surface. Reconnaissance par un LT CD8 cytotoxique.
Macrophage : la bactérie est dégradée dans le phagolysosome ; ses peptides se chargent sur le CMH II, libéré de la chaîne invariante qui bloquait son site de liaison. Reconnaissance par un LT CD4 auxiliaire.
Exercices : niveau moyen
Exercice 3 : On suit trois thymocytes doubles positifs (CD4 et CD8). A ne reconnaît aucun CMH du soi. B reconnaît faiblement un peptide du soi sur un CMH I. C reconnaît très fortement un peptide du soi sur un CMH II. Indique et justifie le devenir de chacun.
Correction :
Méthode : classer l'affinité pour le CMH du soi et son peptide : nulle, faible ou forte.
A : aucun signal, il meurt par négligence. B : sélection positive réussie sur un CMH I, il ne garde que CD8 et devient un LT CD8 naïf. C : sélection négative, il est éliminé par apoptose ou devient un Treg.
Exercice 4 : Dans une copie : « La sélection clonale a lieu dans le thymus : elle élimine les lymphocytes T qui reconnaissent le soi. » Relève les deux erreurs, puis corrige la phrase.
Correction :
Méthode : comparer lieu, moment et ce qui sélectionne.
Première erreur : le tri du thymus est la sélection thymique ; la sélection clonale a lieu en périphérie, quand un antigène active son clone. Seconde erreur : tout LT reconnaît un peu le soi, la sélection positive l'exige ; seuls ceux qui le reconnaissent trop fortement sont éliminés.
Phrase corrigée : « La sélection thymique élimine les LT qui reconnaissent trop fortement le soi ; la sélection clonale active, en périphérie, le clone spécifique d'un antigène. »
Exercice 5 : a) Un LB immature de la moelle osseuse reconnaît fortement une protéine présente sur toutes les cellules. Cite deux devenirs possibles. b) Un LT CD4 autoréactif a échappé au thymus. Dans un ganglion, il reconnaît son peptide du soi sur une cellule dendritique au repos, presque sans CD80 ni CD86. Que devient-il, et par quelle tolérance ?
Correction :
Méthode : situer la cellule, puis le contrôle qui y agit.
a) Tolérance centrale : il peut réarranger un autre gène de chaîne légère et changer de spécificité (édition du récepteur) ; s'il reste autoréactif, il meurt par apoptose (délétion clonale).
b) Peptide reconnu, mais sans costimulation : il devient anergique, incapable de répondre ensuite. C'est la tolérance périphérique.
Exercices : niveau difficile
Exercice 6 : Données fictives, inspirées de l'expérience de Zinkernagel et Doherty (1974). Des souris de CMH de type k sont infectées par le virus LCMV. Pourcentage de cellules cibles tuées par leurs LT CD8 : CMH k infectées, $62\,\%$ ; CMH k non infectées, $4\,\%$ ; CMH b infectées, $5\,\%$ ; CMH b non infectées, $3\,\%$. a) Que montrent ces résultats ? b) Nomme la propriété mise en évidence et relie-la à la sélection thymique.
Correction :
Méthode : comparer les lots deux à deux, un seul paramètre changeant.
a) Entre cellules de CMH k, seules les infectées sont tuées : les LT sont spécifiques du virus. Entre cellules infectées, celles de CMH b survivent : les LT ne reconnaissent le peptide viral que présenté par un CMH I de leur type.
b) C'est la restriction par le CMH, qui a valu à Zinkernagel et Doherty le prix Nobel de physiologie ou médecine 1996 (Greenspan, 2018). Elle découle de la sélection positive : seuls les thymocytes capables de reconnaître le CMH du soi ont survécu.
Exercice 7 : Deux maladies génétiques rares (MedlinePlus Genetics). APECED : le gène AIRE est muté ; plusieurs glandes, dont les parathyroïdes et les surrénales, subissent une attaque auto-immune. IPEX : le gène FOXP3, indispensable aux Treg, est muté ; l'intestin est atteint, ainsi que la peau et des glandes hormonales. a) Pour chaque maladie, quelle tolérance est défaillante, et pourquoi ? b) Pourquoi plusieurs organes sont-ils touchés ?
Correction :
Méthode : chercher où le contrôle a échoué, thymus ou périphérie.
a) APECED : sans AIRE, la médulla ne présente plus une partie des protéines des autres organes ; les thymocytes qui les reconnaissent fortement échappent à la sélection négative. Défaut de tolérance centrale. IPEX : sans FOXP3, pas de Treg fonctionnels pour freiner les LT autoréactifs. Défaut de tolérance périphérique.
b) Aucun des deux défauts ne vise un seul antigène : AIRE favorise l'expression de milliers de gènes, et les Treg contrôlent des LT dirigés contre de nombreux tissus. D'où une auto-immunité contre plusieurs organes.
Exercice 8 : Données fictives. On vaccine avec une protéine, l'ovalbumine, des souris normales et des souris mutantes sans CMH II. Normales : $65\,\%$ de LT CD4 parmi les LT du sang, IgG anti-ovalbumine abondantes. Mutantes : $4\,\%$ de LT CD4, IgG anti-ovalbumine presque absentes, alors que leurs LB ont des BCR normaux, qui fixent l'ovalbumine. a) Explique le manque de LT CD4. b) Explique le manque d'IgG.
Correction :
Méthode : repérer les étapes où le CMH II est indispensable.
a) Sans CMH II, les futurs LT CD4 échouent à la sélection positive et meurent par négligence : presque pas de LT CD4.
b) Le BCR fixe l'ovalbumine entière, sans CMH. Mais le LB doit ensuite l'internaliser et en présenter un peptide sur son CMH II à un LT CD4 auxiliaire, qui l'active par ses cytokines. Sans cette coopération, presque pas de plasmocytes producteurs d'IgG : le passage des IgM aux IgG (commutation isotypique) dépend de cette aide.
Bilan et conseils
Ce qu'il faut retenir : l'origine du peptide décide de la classe du CMH, et la classe du CMH décide du LT qui répond. En copie, situe toujours le lieu et le moment d'un mécanisme avant de le décrire.
Sources
Alain Fischer, cours « Contrôle central de l'auto-immunité » et « Contrôle périphérique de l'auto-immunité (1) », Collège de France, 2016.
Neil S. Greenspan, entretien avec Peter Doherty sur la restriction par le CMH, Pathogens and Immunity, 2018.
MedlinePlus Genetics (États-Unis), fiches « AIRE gene » et « IPEX syndrome ».