Immunologie : CMH, Sélection Clonale et Tolérance

Correction :

a) Définition du CMH :

Le CMH est un ensemble de gènes codant pour des protéines de surface cellulaire, appelées molécules du CMH. Ces molécules sont essentielles à la reconnaissance du "soi" et du "non-soi" par le système immunitaire, jouant un rôle central dans la présentation des antigènes aux lymphocytes T.

b) Classes de molécules du CMH et leurs fonctions :

• Molécules du CMH de classe I :
• Exprimées par toutes les cellules nucléées de l'organisme.
• Fonction : Présentent des peptides antigéniques endogènes (produits à l'intérieur de la cellule, comme des peptides viraux ou des protéines tumorales) aux lymphocytes T CD8+ (cytotoxiques).
• Molécules du CMH de classe II :
• Exprimées principalement par les cellules présentatrices d'antigènes professionnelles (CPA) : cellules dendritiques, macrophages, lymphocytes B.
• Fonction : Présentent des peptides antigéniques exogènes (provenant de la phagocytose de pathogènes extérieurs) aux lymphocytes T CD4+ (auxiliaires ou "helper").

Correction :

• CMH de classe I :
• Les antigènes endogènes (protéines cytosoliques, virales, tumorales) sont dégradés dans le protéasome en petits peptides.
• Ces peptides sont transportés dans le réticulum endoplasmique par des transporteurs (TAP).
• Dans le réticulum endoplasmique, les peptides sont chargés sur les molécules de CMH de classe I en cours de synthèse.
• Le complexe CMH classe I-peptide est ensuite transporté vers la surface cellulaire.
• Ce complexe est reconnu par les lymphocytes T CD8+.
• CMH de classe II :
• Les antigènes exogènes sont capturés par les CPA (endocytose, phagocytose), puis dégradés dans les endosomes/lysosomes.
• Les peptides antigéniques formés sont chargés sur les molécules de CMH de classe II, qui ont été synthétisées dans le réticulum endoplasmique et transportées via l'appareil de Golgi. Une chaîne invariante (Ii) protège temporairement le site de fixation du peptide sur le CMH II avant son chargement.
• Le complexe CMH classe II-peptide est transporté vers la surface cellulaire.
• Ce complexe est reconnu par les lymphocytes T CD4+.

Correction :

La sélection clonale des lymphocytes T a lieu dans le thymus et comprend deux étapes cruciales :

1. Sélection Positive :
• Objectif : Éliminer les thymocytes (cellules T immatures) qui ne reconnaissent pas les molécules du CMH propres à l'individu.
• Mécanisme : Les thymocytes dont le récepteur T (TCR) a une affinité faible à modérée pour un complexe CMH-peptide présenté par les cellules épithéliales du cortex thymique survivent.
• Conséquence : Les thymocytes qui survivent sont ceux capables d'interagir avec le CMH de l'individu, garantissant ainsi une reconnaissance correcte des antigènes présentés par le CMH.
2. Sélection Négative :
• Objectif : Éliminer les thymocytes qui reconnaissent trop fortement les complexes CMH-autoantigènes présentés par les CPA dans le cortex et la moelle thymique.
• Mécanisme : Les thymocytes dont le TCR a une affinité trop élevée pour un complexe CMH-autoantigène sont induits à subir l'apoptose (mort cellulaire programmée).
• Conséquence : Les lymphocytes T matures qui quittent le thymus sont "tolérants" aux autoantigènes de l'individu.

Correction :

• Tolérance Centrale :
• Lieu : Organes lymphoïdes primaires (thymus pour les lymphocytes T, moelle osseuse pour les lymphocytes B).
• Mécanisme : Élimination par apoptose (sélection négative) des lymphocytes dont les récepteurs reconnaissent avec une forte affinité des autoantigènes présents dans ces organes. Chez les lymphocytes B, cela peut aussi entraîner un changement de spécificité (édition de récepteur).
• Rôle : Empêcher la sortie des lymphocytes auto-réactifs du système immunitaire.
• Tolérance Périphérique :
• Lieu : Organes lymphoïdes secondaires (ganglions lymphatiques, rate) et tissus périphériques.
• Mécanisme : Fournit des mécanismes de contrôle pour les lymphocytes auto-réactifs qui auraient échappé à la tolérance centrale. Les principaux mécanismes incluent :
• Anérgie : Absence de réponse immunitaire malgré la reconnaissance de l'antigène, souvent due à l'absence de co-stimulation.
• Suppression par les cellules T régulatrices (Treg) : Les Treg inhibent l'activation et la fonction d'autres lymphocytes T auto-réactifs.
• Apoptose par privation de survie ou signal d'activation (activation-induced cell death, AICD).
• Rôle : Maintenir la tolérance aux autoantigènes qui ne sont pas présents dans les organes centraux, ou qui sont exprimés à de très faibles niveaux.

Correction :

Origine des Treg :

• Les Treg peuvent être d'origine centrale (sélectionnées dans le thymus à partir de thymocytes auto-réactifs qui sont induits à devenir des Treg) ou périphérique (différenciées dans les tissus périphériques à partir de lymphocytes T "naïfs" en présence de certains facteurs, comme le TGF-β et l'IL-2).
• Elles sont caractérisées par l'expression du facteur de transcription FoxP3 et du marqueur CD25 (récepteur de l'IL-2).

Mécanismes d'action suppressive des Treg :

1. Sécrétion de cytokines immunosuppressives : Les Treg sécrètent des cytokines comme l'IL-10 et le TGF-β. Ces cytokines inhibent la prolifération et la fonction d'autres cellules immunitaires, notamment les lymphocytes T effecteurs, les cellules dendritiques et les lymphocytes B.
2. Cytolyse directe : Les Treg peuvent induire l'apoptose d'autres cellules immunitaires par contact direct, notamment via l'expression de molécules de la famille du TNF (comme le FasL) sur leur surface.
3. Compétition pour les nutriments : Les Treg expriment un grand nombre de récepteurs à l'IL-2 (CD25). En captant une grande quantité d'IL-2, elles peuvent priver les lymphocytes T effecteurs de cette cytokine essentielle à leur prolifération et à leur survie.
4. Modulation de l'activité des CPA : Les Treg peuvent altérer la fonction des cellules dendritiques et d'autres CPA, réduisant ainsi leur capacité à activer les lymphocytes T effecteurs.

Correction :

Cela dépend de la molécule du CMH qui présente le peptide antigénique.

• Si le peptide antigénique est présenté par une molécule du CMH de classe I, alors le lymphocyte T qui le reconnaît sera un lymphocyte T CD8+. Le CD8 est une co-récepteur qui s'associe au TCR et aide à la liaison stable avec le complexe CMH classe I-peptide.
• Si le peptide antigénique est présenté par une molécule du CMH de classe II, alors le lymphocyte T qui le reconnaît sera un lymphocyte T CD4+. Le CD4 est une co-récepteur qui s'associe au TCR et aide à la liaison stable avec le complexe CMH classe II-peptide.

Correction :

Voici deux exemples de maladies auto-immunes et les défaillances potentielles de tolérance :

1. Diabète de type 1 :
• Description : Maladie auto-immune où les lymphocytes T cytotoxiques attaquent et détruisent les cellules β des îlots de Langerhans dans le pancréas, responsables de la production d'insuline.
• Défaillance possible de tolérance : Un défaut de tolérance centrale (sélection négative insuffisante au niveau des lymphocytes T) ou de tolérance périphérique (par exemple, une incapacité des cellules T régulatrices à contrôler la réponse des lymphocytes T auto-réactifs dirigés contre les antigènes pancréatiques).
2. Lupus érythémateux disséminé (LED) :
• Description : Maladie systémique auto-immune où le corps produit des anticorps dirigés contre divers autoantigènes (ADN, protéines nucléaires, etc.), entraînant une inflammation généralisée et des dommages tissulaires.
• Défaillance possible de tolérance : Peut impliquer des défauts dans la tolérance centrale (par exemple, chez les lymphocytes B qui produisent des anticorps anti-ADN) et/ou la tolérance périphérique. La défaillance des cellules T régulatrices est souvent observée dans le LED, permettant une activation excessive des lymphocytes B auto-réactifs.

Correction :

Reconnaissance antigénique par les lymphocytes B :

• Les lymphocytes B possèdent à leur surface des anticorps membranaires (BCR - B Cell Receptor) qui sont capables de reconnaître directement des antigènes natifs (protéines, polysaccharides, lipides) sans nécessiter de présentation par une molécule du CMH. La reconnaissance se fait par liaison directe entre le BCR et l'épitope de l'antigène.

Rôle du CMH de classe II dans la fonction des lymphocytes B :

• Lorsqu'un lymphocyte B reconnaît un antigène (souvent un antigène protéique d'un pathogène), il peut l'internaliser par endocytose.
• L'antigène est ensuite dégradé dans les compartiments endosomaux/lysosomaux du lymphocyte B en peptides.
• Ces peptides sont chargés sur des molécules de CMH de classe II présentes à la surface du lymphocyte B.
• Le lymphocyte B, devenant ainsi une cellule présentatrice d'antigène, peut alors présenter ce complexe CMH classe II-peptide à un lymphocyte T CD4+ auxiliaire dont le TCR est spécifique de ce complexe.
• Cette interaction entre le lymphocyte B et le lymphocyte T CD4+ est cruciale pour l'activation complète du lymphocyte B, le passage en plasmocyte producteur d'anticorps (production d'anticorps de haute affinité, différenciation en cellules mémoires, commutation isotypique).